I progressi della scienza dovrebbero essere patrimonio dell’intera popolazione. Purtroppo, spesso il linguaggio squisitamente tecnico e gli argomenti trattati rendono ostico l’accesso al pubblico “non addetto ai lavori”.
Con questa rubrica settimanale ci prefiggiamo di portare una piccolissima porzione di notizie scientifiche di recente pubblicazione alla portata di tutti, grazie agli elaborati di giovani ricercatori, che operano in seno all’Università di Torino e sono quotidianamente impegnati nella lotta alla patologia oncologica.
Silvia Novello Professore Associato di Oncologia Medica Presso il Dipartimento di Oncologia
Università di Torino

ELISA GOBBINI: mutazioni germinali in geni che predispongono ai tumori pediatrici
Jinghui Zhang et al, N Engl J Med 2015;373:2336-46.

Quante volte abbiamo pensato a quanto siano assolutamente ingiustificate e prive di qualsivoglia motivazione scientifica e religiosa le neoplasie infantili…purtroppo nemmeno recenti dati di letteratura sembrano dipanare questa questione cosi difficile da sostenere e comprendere. La prevalenza e la varietà delle mutazioni geniche1 che predispongono all’insorgenza di tumori maligni in bambini e adolescenti sono infatti pressochè sconosciute. Molteplici sono gli studi che hanno valutato il ruolo di singoli geni, essendo però spesso limitati numericamente e quindi non sufficientemente ponderati per poter trarre delle conclusioni in merito. Per determinare il ruolo di mutazioni geniche germinali2 sull’insorgenza dei tumori pediatrici, lo studio di Zhang e colleghi ha utilizzato il sequenziamento di nuova generazione (tecnica che consente di analizzare molti sequenze di genoma in parallelo, consentendo di ottenere i risultati in tempi decisamente più rapidi rispetto alle metodiche tradizionali) per analizzare il genoma3 di 1120 bambini e adolescenti affetti da malattia tumorale.
I pazienti inclusi in questo studio provenivano dalla casistica del St. Jude-Washington University Pediatric Cancer Genome Project: il 52.5% era affetto da leucemia, 21.9% da tumori del sistema nervoso centrale e 25.6% da tumori solidi di altri distretti corporei. L’età media era pari a 6.9 anni. Al fine di poter trarre conclusioni rispetto ad una condizione non-tumorale sono stati analizzati dei controlli, che erano persone appartenenti al 1000 Genomes Project e derivanti dal National Database for Autism Research (affette o meno da patologia autistica).
Lo studio prevedeva il sequenziamento dell’intero genoma (effettuato in 595 casi), dei soli esoni (in 456 casi venivano pertanto analizzate quelle porzioni di gene che vengono trascritte) o di entrambi (in 69 casi). Sono state analizzate le varianti germinali di 565 geni cancro-correlati con maggior attenzione nei confronti di 60 geni che sono notoriamente associati a sindromi autosomiche dominanti4 determinanti una predisposizione all’insorgenza di tumori. Tra gli altri geni testati anche quelli associati a sindromi autosomiche recessive5, geni oncosoppressori6 e geni codificanti per tirosino-chinasi. Le proprietà di predisposizione alle malattie tumorali delle varie mutazioni sono state determinate da un gruppo di medici esperti con l’ausilio di database genetici e della letteratura medica.
Le mutazioni che sono state ritenute essere certamente determinanti o probabilmente determinanti l’insorgenza di una patologia tumorale, sono state identificate in 95 pazienti con tumore (8.5%) rispetto all’ 1.1% dei controlli appartenenti al 1000 Genomes Project e lo 0.6% dei partecipanti al studio sull’autismo. I geni più frequentemente mutati nei pazienti malati erano TP53(in 50 pazienti), APC (in 6), BRCA (in 6), NF1 (in 4), PMS2 (in 4), RB1 (in 3) e RUNX1 (in 3). Inoltre, 18 pazienti presentavano una mutazione determinante la produzione di una proteina incompleta, e pertanto inattiva, a carico di geni oncosoppressori.
Dei 95 pazienti che presentavano una mutazione predisponente, solo 12 avevano effettuato in precedenza un test genetico ed in 2 casi il test non aveva identificato la mutazione genetica in questione. Solo di 58 pazienti è stato possibile ricostruire la storia familiare e solo nel 40% dei casi (23 pazienti) era presente una famigliarità per cancro, definita come la presenza di uno o più parenti di primo o secondo grado affetti da tumore. Inoltre, effettuando la medesima analisi su 100 persone selezionate casualmente, tra coloro che non presentavano mutazioni geminali predisponenti, è stata osservata una percentuale di famigliarità per cancro molto simile (42%).
In questo studio è stata evidenziata una percentuale non trascurabile di mutazioni germinali cancro-predisponenti tra i bambini e gli adolescenti affetti da tumore diversamente che nei controlli sani. Questa informazione, assolutamente preziosa nella comprensione della modalità di insorgenza e sviluppo dei tumori pediatrici, non permette tuttavia al momento di migliorare la diagnosi precoce di queste patologie. La assoluta mancanza di un criterio di selezione dei pazienti da candidare precocemente all’analisi genetica rimane un limite nell’applicazione di questi dati. Neanche la famigliarità sembra infatti conferire una predisposizione allo sviluppo di tali mutazioni e non può essere pertanto utilizzata, come accade in altre patologie, come criterio per identificare i casi a rischio.
L’identificazione di criteri di selezione rimane pertanto un obiettivo da perseguire insieme alla migliore comprensione del ruolo della mutazioni germinali evidenziate nella formazione e nella crescita tumorale.

Glossario:
1) Mutazione genetica: ogni cambiamento ereditabile del materiale genetico causato da agenti esterni ( ad esempio raggi ultravioletti, fumo di sigaretta etc) o dal caso;
2) Gene oncosoppressore: è un gene che codifica proteine, che mediano segnali negativi per la crescita cellulare e proteggono la cellula stessa dall’accumularsi di mutazioni
3) Allele: una delle forme alternative che il gene può assumere nello stesso sito cromosomico
4) Sindrome di Li-Fraumeni: sindrome rara in cui il gene TP53 ha solo un allele funzionante. E’ caratterizzata da una maggiore suscettibilità a sviluppare diversi tumori indipendenti, in svariati tessuti, in una età relativamente precoce (giovani adulti)
5) Retrogene: gene che è stato trascritto a partire dall’RNA
6) Studio randomizzato: studio clinico che prevede che l’assegnazione dei pazienti ai vari gruppi da esaminare avvenga con metodo casuale (random)
7) Incidenza: misura della frequenza di una patologia, intesa come nuovi casi osservati in un dato periodo di tempo
8) Mutazione germinale: mutazione presente negli spermatozoi o nella cellula uovo di un individuo e che può essere trasmessa alla prole
9) Genoma: la totalità del DNA contenuto in una cellula di un organismo
10) Sindromi autosomiche dominanti: malattie genetiche causate da una forma dominante di un gene difettoso. Questo tipo di malattia è caratterizzato dal fatto che basta una singola copia del gene difettoso per far sì che essa si esprima
11) Sindromi autosomiche recessive: malattie genetiche causate da una forma recessiva di un gene difettoso. Questo tipo di malattia è caratterizzata del fatto che è necessaria una coppia di geni difettosi per far sì che essa si esprima
12) Gene oncosoppressore: un gene che codifica per prodotti che agiscono negativamente sulla progressione del ciclo cellulare, proteggendo in tal modo la cellula dall’accumulo di mutazioni potenzialmente tumorali.

Link per scaricare paper originale:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme

In allegato il curriculum della Dott.ssa Gobbini: CV_Gobbini