I progressi della scienza dovrebbero essere patrimonio dell’intera popolazione. Purtroppo, spesso il linguaggio squisitamente tecnico e gli argomenti trattati rendono ostico l’accesso al pubblico “non addetto ai lavori”.
Con questa rubrica settimanale ci prefiggiamo di portare una piccolissima porzione di notizie scientifiche di recente pubblicazione alla portata di tutti, grazie agli elaborati di giovani ricercatori, che operano in seno all’Università di Torino e sono quotidianamente impegnati nella lotta alla patologia oncologica.
Silvia Novello Professore Associato di Oncologia Medica Presso il Dipartimento di Oncologia
Università di Torino

Annapaola Mariniello e Maria Lucia Reale: Papillomavirus umano e cancro, il futuro nei vaccini
Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation. Herrero Rolando et al. The Lancet Oncology , Volume 16 , Issue 5 , e206 – e216
Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines Schiller, John T et al. The Lancet Oncology , Volume 16 , Issue 5 , e217 – e225.
Primary endpoints for future prophylactic human papillomavirus vaccine trials: towards infection and immunobridging. Lowy, Douglas R et al. The Lancet Oncology , Volume 16 , Issue 5 , e226 – e233

Il cancro della cervice uterina è responsabile di migliaia di morti premature: ogni anno muoiono per questa patologia, circa 250.000 madri nel mondo.
Finora, gli sforzi per limitarne la diffusione si sono rivelati complessi, costosi e difficilmente applicabili, in particolar modo nei Paesi in via di sviluppo, aree in cui la malattia è più diffusa.
La causa più frequente di cancro della cervice è l’infezione con specifici genotipi di Papillomavirus umano (HPV): i tipi 16 e 18 di HPV sono infatti associati al 70% circa dei carcinomi del collo dell’utero e all’80-90% dei tumori HPV-correlati in altri siti anatomici.
L’infezione si trasmette più comunemente per via sessuale ed è favorita da microtraumi epiteliali, che consentono al virus di arrivare alla membrana basale della mucosa, ove è in grado di replicarsi. Quando il sistema immunitario non riesce a controllare l’infezione, questa diventa persistente: l’accumulo di mutazioni dovute alla rapida proliferazione delle cellule infette può condurre prima alla formazione di lesioni pre-cancerose, e anni dopo, in meno del 30% dei casi, al cancro.
Grazie ad una migliore comprensione della storia naturale dell’infezione da Papillomavirus, sono oggi disponibili valide misure di prevenzione basate sull’impiego di vaccini sicuri ed efficaci (prevenzione primaria) e su potenti campagne di screening volte al riconoscimento precoce delle lesioni pre-cancerose tramite il Pap-test (prevenzione secondaria).
Il virus dell’HPV, una volta entrato a contatto con l’organismo, stimola la produzione di anticorpi protettivi nei confronti di infezioni successive. Tali anticorpi sono diretti contro una proteina del capside virale (L1) e i due vaccini oggi in commercio contengono proprio una proteina simile ( L1-VLP), che può mimare questo meccanismo protettivo. Il Cervarix è un vaccino bivalente, in grado di conferire immunità contro HPV 16 e 18, mentre il Gardasil è un vaccino quadrivalente diretto contro HPV 6, 11, 16 e 18. La loro modalità di somministrazione prevede due o tre dosi, capaci di indurre una risposta immunitaria forte e duratura. Alle ragazze dai 15 anni in poi, nel caso del Cervarix, queste tre dosi possono essere somministrate a 0, 1, 6 mesi rispettivamente: la seconda dose deve essere somministrata da 1 a circa 2 mesi dopo la prima dose, la terza dose da 5 a 12 mesi dopo la prima dose. Si stima che in questo modo sia ipotizzabile prevenire il 90-100% circa delle infezioni e l’insorgenza delle relative displasie di grado moderato o severo (CIN2 o forme più avanzate).
Tuttavia, a fronte degli indiscussi benefici sulla salute pubblica già raggiunti, i vaccini attualmente disponibili hanno ancora dei limiti:
• Sono somministrati con tre iniezioni intramuscolari ad una popolazione di adolescenti, fascia di età difficilmente monitorabile a causa di un non frequente accesso alle cure mediche, soprattutto nei paesi in via di sviluppo.
• I costi di produzione e spedizione sono tuttora elevati.
• La protezione contro l’HPV è diretta solo verso alcuni genotipi.
• Non hanno attività terapeutica, ma solo preventiva e come tali vanno utilizzati.
• L’utilizzo della tecnologia dei vaccini autorizzati è sotto il brevetto delle aziende Merck e GlaxoSmithKline.
Continua ad essere necessario, pertanto, mantenere viva la ricerca di nuove strategie, sia in campo scientifico che industriale. Ad esempio, decentrare la produzione nei Paesi in via di sviluppo – lì dove i risultati sono meno incoraggianti a fronte di tassi di infezione ben più elevati – potrebbe aumentare l’offerta, diminuire i costi e al tempo stesso ampliare il raggio d’azione dei programmi di vaccinazione nazionali.
Con l’obiettivo di elaborare vaccini anti-HPV di seconda generazione, un gruppo di esperti riunitosi nel settembre 2013 ha stabilito quali endpoints applicare ai trial clinici. Se fino ad allora l’endpoint primario era stato la malattia in fase CIN 2, oggi l’endpoint è diventato virologico, spostando quindi l’attenzione dalla malattia al virus. L’efficacia dei nuovi vaccini può essere provata attraverso la loro capacità di ridurre l’incidenza dell’infezione persistente da HPV, che ricorre molto più frequentemente della CIN2 e che è un parametro più facilmente misurabile, sensibile e riproducibile. Inoltre, il titolo anticorpale (immunobridging) viene considerato un parametro affidabile per valutare sia la non inferiorità immunologica di schemi di somministrazione alternativi sia la possibilità di anticipare l’età di vaccinazione. È stata dimostrata, a tal proposito, l’efficacia della vaccinazione a partire dai 9 anni di età e la riduzione a due dosi (non più tre) per le ragazze di età inferiore a 15 anni.
Nel 2014 è stato approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) il primo vaccino di seconda generazione. È diretto contro ben nove tipi di HPV (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) responsabili insieme del 90% dei casi di cancro alla cervice e di molte neoplasie cervicali intraepiteliali (CINs) che, pur avendo un rischio più basso di progressione, richiederebbero comunque colposcopie ripetute e trattamento.
Sono in corso, inoltre, studi su vaccini anti-HPV basati su L2, la proteina minore del capside virale del Papillomavirus, capace di indurre risposte anticorpali ad ampio spettro, prevenendo così anche le comuni verruche di mani e piedi oltre che le infezioni ano-genitali.
Nuove prospettive, ancora in fase pre-clinica, prevedono l’utilizzo dei “vettori microbiologici”, con ripercussioni favorevoli in termini pratici e di convenienza. L’idea è quella di addizionare la componente L1 del vaccino anti-HPV a vaccini composti da virus vivi attenuati, come quello del morbillo o del tifo. In tal modo, in una sola seduta di vaccinazione, è possibile conferire protezione immunologica contro molteplici malattie infettive, riducendo i costi e aumentando l’aderenza della popolazione generale alle campagne vaccinali.
Da quanto sopra esposto è chiaro che sono già stati ottenuti grandi risultati in questo campo della ricerca, ma sono necessari sforzi ulteriori per comprendere e sfruttare appieno il potenziale offerto dalla vaccinazione contro l’HPV, superando ogni tipo di barriera sociale, economica o geografica che sia.

Glossario:
1) Mutazione genetica: ogni cambiamento ereditabile del materiale genetico causato da agenti esterni ( ad esempio raggi ultravioletti, fumo di sigaretta etc) o dal caso.
2) Gene oncosoppressore: è un gene che codifica proteine, che mediano segnali negativi per la crescita cellulare e proteggono la cellula stessa dall’accumularsi di mutazioni.
3) Allele: una delle forme alternative che il gene può assumere nello stesso sito cromosomico.
4) Sindrome di Li-Fraumeni: sindrome rara in cui il gene TP53 ha solo un allele funzionante. E’ caratterizzata da una maggiore suscettibilità a sviluppare diversi tumori indipendenti, in svariati tessuti, in una età relativamente precoce (giovani adulti).
5) Retrogene: gene che è stato trascritto a partire dall’RNA.
6) Studio randomizzato: studio clinico che prevede che l’assegnazione dei pazienti ai vari gruppi da esaminare avvenga con metodo casuale (random).
7) Incidenza: misura della frequenza di una patologia, intesa come nuovi casi osservati in un dato periodo di tempo. È una particolare relazione matematica utilizzata in studi di epidemiologia, che misura la frequenza statistica di una patologia, vale a dire quanti nuovi casi di una data malattia compaiono in un determinato lasso di tempo in un territorio.
8) Mutazione germinale: mutazione presente negli spermatozoi o nella cellula uovo di un individuo e che può essere trasmessa alla prole.
9) Genoma: la totalità del DNA contenuto in una cellula di un organismo.
10) Sindromi autosomiche dominanti: malattie genetiche causate da una forma dominante di un gene difettoso. Questo tipo di malattia è caratterizzato dal fatto che basta una singola copia del gene difettoso per far sì che essa si esprima.
11) Sindromi autosomiche recessive: malattie genetiche causate da una forma recessiva di un gene difettoso. Questo tipo di malattia è caratterizzata del fatto che è necessaria una coppia di geni difettosi per far sì che essa si esprima.
12) Gene oncosoppressore: un gene che codifica per prodotti che agiscono negativamente sulla progressione del ciclo cellulare, proteggendo in tal modo la cellula dall’accumulo di mutazioni potenzialmente tumorali.
13) Antigene: sostanza in grado di essere riconosciuta dal sistema immunitario.
14) Linfonodi: organi periferici situati lungo il decorso dei vasi linfatici; all’interno di essi si sviluppa la risposta immunitaria adattativa, ossia avviene la maturazione dei linfociti T e B in seguito all’interazione con le APC.
15) APC: “Antigen Presenting Cells”, cellule immunitarie che attraverso l’esposizione di antigeni sono in grado di portare a maturazione i linfociti.
16) Mutazioni: ogni cambiamento ereditabile del materiale genetico causato da agenti esterni (ad esempio raggi ultravioletti, fumo di sigaretta, etc) o dal caso.
17) Linfociti T: popolazione di leucociti protagonisti della risposta immunitaria cellulo-mediata; essi sono caratterizzati dalla presenza sulla superficie cellulare di un recettore specifico, il T-cell receptor (TCR).
18) Recettore: molecola, solitamente proteica, in grado di legare un’altra molecola (ligando) così da attivare o disattivare un segnale a livello cellulare
19) Anticorpo monoclonale: anticorpi generati da un solo clone cellulare immunitario e diretti con bersaglio antigenico specifico; essi possono essere utilizzati a scopo diagnostico o terapeutico.
20) Fase III: fase di sviluppo clinico di un farmaco nel quale viene valutata l’efficacia del farmaco stesso; è preceduta, solitamente, dalla fase I (che valuta la sicurezza e la tollerabilità della molecola) e dalla fase II (che valuta l’attività del farmaco).
21) Randomizzato: procedura attraverso la quale i partecipanti ad uno studio ricevono trattamenti assegnati in base al caso (random).
22) PFS (Progression Free Survival): è una misura dell’attività di un farmaco; essa misura il tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e la prima evidenza di crescita della malattia tumorale.
23) OS (Overall Survival): è una misura di efficacia del trattamento; essa misura il tempo intercorso tra la diagnosi di malattia o l’inizio del trattamento e la morte (per ogni causa).
24) Terapie a bersaglio molecolare: trattamenti nei quali viene utilizzato un farmaco diretto con un particolare bersaglio espresso dalla cellula tumorale; nel melanoma maligno, per esempio, vengono utilizzati inibitori di BRAF e MEK nei pazienti che presentino particolari mutazioni a livello del gene BRAF.
Review: articolo scientifico derivante dalla revisione di più articoli o lavori scientifici.
25) Terapia di prima linea: terapia dedicata a soggetti che non abbiano mai intrapreso terapia specifica per la patologia in oggetto.
26) Terapia di seconda linea: terapia che viene presa in considerazione quando la terapia di prima linea abbia fallito nel trattamento specifico della la patologia in oggetto.
27) Farmaci da banco: anche detto OTC (dall’inglese Over The Counter, sopra il banco) è un farmaco da automedicazione dispensato direttamente dal farmacista al paziente senza obbligo di prescrizione medica.
28) Craving: intenso e irrefrenabile desiderio di assumere una sostanza psicotropa già provata in precedenza; è uno dei sintomi della dipendenza.
29) Forte fumatore: è considerato forte fumatore colui che sente la necessità di fumare entro 5 minuti dal risveglio, colui che fuma nonostante sia malato (ad esempio infezioni vie aeree), colui che fuma durante la notte, colui che fuma per ridurre i sintomi di astinenza, colui che fuma più di un pacchetto di sigarette al giorno.
30) Agonista parziale: un farmaco che si lega ad un recettore, ma determina un’ azione inferiore in maniera parziale.
31) Recettori centrali: recettori per una determinata sostanza, localizzati a livello del Sistema Nervoso Centrale.
32) Citocromo epatico P-450: superfamiglia di isoenzimi epatici che, trasferendo elettroni, catalizzano l’ossidazione di molti composti di origine endogena oltre ai farmaci eventualmente assunti
33) Genotipo virale: variante genetica del virus
34) Prevenzione primaria: insieme di attività, azioni ed interventi che ha il suo campo d’azione sul soggetto sano e si propone di mantenere le condizioni di benessere e di evitare l’insorgenza di malattie
35) Prevenzione secondaria: intervento di secondo livello che mediante la diagnosi precoce di malattie, in fase asintomatica (programmi di screening) mira ad ottenere la guarigione o comunque limitarne la progressione
36) Capside virale: rivestimento proteico del virus
37) Displasia: disordine architetturale nell’ambito di un determinato tessuto, provocato in genere da stimoli irritativi cronici
38) Cin2: acronimo di Cervical Intraepithelial Neoplasia, che designa lesioni di tipo proliferativo displastico (quindi non ancora francamente neoplastiche), in questo caso di grado 2 (displasia moderata)
39) Endpoint: tipologia di misurazione dell’esito in uno studio clinico
40) Trial clinico: studio clinico farmacologico, biomedico o salute-correlato sull’uomo, che segue dei protocolli predefiniti. Lo scopo è quello di verificare che una nuova terapia sia sicura, efficace e migliore di quella normalmente impiegata e correntemente somministrata
42) Titolo anticorpale: numero di anticorpi prodotti dal soggetto in riposta ad un’infezione o a un vaccino

Link per scaricare paper originale:
http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70481-4/abstract
http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)71179-9/abstract
http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)70075-6/abstract