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VALENTINA BERTAGLIA: possibili meccanismi di resistenza al tumore negli elefanti: quali implicazioni per l’uomo
Abegglen LM et al. JAMA. 2015;314(17):1850-60

Quale rapporto ci potrà mai essere fra questi immensi animali e l’essere umano? Come spesso accade in ambito scientifico molti suggerimenti utili possono essere tratti da altri mammiferi per chiarire difficili meccanismi e processi biologici.
Il lavoro parte dal presupposto che, teoricamente, il rischio di un mammifero di sviluppare un tumore dovrebbe aumentare con la grandezza del corpo e la durata della vita. Più un mammifero è grande, maggiore è il numero di cellule da cui è formato e, conseguentemente, maggiore è la possibilità di accumulare mutazioni1 a carico di un gene, con conseguente trasformazione maligna, soprattutto se la sua vita è molto lunga. Tale ipotesi viene qui messa in dubbio: l’incidenza di tumore negli animali grandi non sembra infatti essere superiore a quella in animali di più piccola taglia, pur essendo ad oggi i meccanismi molecolari alla base di tale concetto ancora sconosciuti.
Il gene TP53 è un gene oncosoppressore2, che spesso è mutato nei tumori e che codifica per la proteina p53, noto fattore che monitora l’integrità del DNA. L’essere umano possiede una copia (due alleli)3 di questo gene. Entrambi gli alleli devono essere funzionanti per impedire la crescita tumorale. La presenza di solo un allele funzionante predispone alla sindrome di Li-Fraumeni4, che determina più del 90% di rischio, durante la vita, di sviluppare un ampio spettro di forme tumorali, con esordio precoce. La proteina p53, presente sia negli uomini che negli animali, è considerata “il guardiano del genoma” e la sua inattivazione causa l’inibizione dell’apoptosi (morte cellulare programmata), l’incremento della proliferazione cellulare e l’instabilità del genoma.
Nel lavoro recentemente pubblicato su JAMA, Schiffman e collaboratori, utilizzando i dati autoptici, hanno analizzato le cause di morte ed il rischio di patologia tumorale di 36 specie animali, con particolare attenzione a quelli di grandi dimensioni come gli elefanti. Lo studio valuta il genoma degli elefanti africani ed asiatici per identificare i meccanismi di resistenza al tumore e confronta in vitro la risposta dei globuli bianchi di 8 elefanti, di 11 soggetti (uomini) sani e di 10 portatori di sindrome di Li-Fraumeni, in presenza di DNA danneggiato.
I risultati del lavoro di Schiffman portano alla conclusione che nei mammiferi il rischio di sviluppare un tumore non aumenta con l’aumentare delle dimensioni e della durata della vita. In particolare, i ricercatori hanno utilizzato la banca dati “Elephant Encyclopedia” per analizzare le cause di morte degli elefanti africani ed asiatici in cattività e stimare il rischio di tumore nella loro vita. Le analisi hanno rivelato che nei 644 elefanti valutati, nonostante la grandezza e la longevità, l’incidenza di tumore e il tasso di mortalità erano pari al 3.11% e 4.81%, rispettivamente, dati senza dubbio inferiori rispetto a quelli nell’uomo, il cui tasso di mortalità per tumore si attesta tra l’11%-25%. L’analisi del genoma dell’elefante africano ha rivelato la presenza di almeno 20 copie (40 alleli) del gene oncosoppressore TP53, che risulta quindi amplificato. Una copia di questo gene è simile a quella ritrovata in altri mammiferi, mentre le restanti 19 sono retrogeni5, ossia trascritti a partire dall’RNA. I retrogeni sono deputati ad aumentare la risposta cellulare quando il DNA è danneggiato. In presenza di un danno del DNA, causato dall’esposizione a radiazioni ionizzanti, i globuli bianchi degli elefanti africani hanno presentato un tasso di apoptosi, che era da due a cinque volte più alto rispetto a quello degli esseri umani e dei portatori di sindrome di Li-Fraumeni (14.6%, 7.2%, e 2.7%). Inoltre, nei globuli bianchi degli elefanti vi è stato un aumento dell’espressione della proteina p21, capace di bloccare il ciclo cellulare essendo strettamente controllata dalla proteina p53.
In conclusione, gli elefanti, nonostante siano animali longevi e di grandi dimensioni, mostrano un tasso tumorale più basso rispetto a quanto si potesse presupporre e questo potrebbe essere supportato dall’amplificazione del gene TP53, che gioca un ruolo chiave nella soppressione della crescita tumorale mediante l’apoptosi ed arresto del ciclo cellulare.
Questo dato rappresenta un importante frammento di conoscenza nel quadro complesso della resistenza al tumore negli animali. Sarà necessario capire se l’applicazione del dato in ambito umano possa migliorare l’attività protettiva del gene TP53, magari attraverso nuove strategie di trattamento, sempre tenendo presente che le alterazioni geniche nello sviluppo di un tumore sono molte ed eterogenee e non singole ed univoche. Va inoltre tenuto presente il contesto ambientale, che non è stato valutato nello studio sugli elefanti: i fattori ambientali hanno sicuramente un ruolo fondamentale nell’insorgenza di patologie tumorali ed abitudini voluttuarie come l’alcool e il fumo incidono in modo inequivocabile nel processo di tumorigenesi.

Glossario:
1) Mutazione: ogni cambiamento ereditabile del materiale genetico causato da agenti esterni ( ad esempio raggi ultravioletti, fumo di sigaretta etc) o dal caso;
2) Gene oncosoppressore: è un gene che codifica proteine, che mediano segnali negativi per la crescita cellulare e proteggono la cellula stessa dall’accumularsi di mutazioni;
3) Allele: una delle forme alternative che il gene può assumere nello stesso sito cromosomico;
4) Sindrome di Li-Fraumeni: sindrome rara in cui il gene TP53 ha solo un allele funzionante. E’ caratterizzata da una maggiore suscettibilità a sviluppare diversi tumori indipendenti, in svariati tessuti, in una età relativamente precoce (giovani adulti);
5) Retrogene: gene che è stato trascritto a partire dall’RNA

Link per scaricare paper originale:
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2456041

Referenza completa: Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans. JAMA. 2015 Nov 3;314(17):1850-60. doi: 10.1001/jama.2015.13134. Abegglen LM, Caulin AF, Chan A, Lee K, Robinson R, Campbell MS, Kiso WK, Schmitt DL, Waddell PJ, Bhaskara S, Jensen ST, Maley CC, Schiffman JD.

In allegato il curriculum della Dott.ssa Bertaglia: CV_Bertaglia